"Presque magique": les chimistes peuvent désormais déplacer des atomes uniques dans et hors du noyau d'une molécule

Mar 25, 2023

Mark Peplow est journaliste scientifique à Penrith, au Royaume-Uni.

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Illustration de David Parkins

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Il y a une demi-décennie, le chimiste Mark Levin était un post-doctorant à la recherche d'un projet visionnaire qui pourrait changer son domaine. Il a trouvé l'inspiration dans une série de listes de souhaits publiées par des scientifiques de l'industrie pharmaceutique qui cherchaient des moyens de transformer la chimie médicinale1,2. Parmi leurs rêves, un concept s'est démarqué : la capacité de modifier avec précision une molécule en supprimant, ajoutant ou échangeant des atomes uniques dans son noyau.

Ce type de chirurgie moléculaire pourrait considérablement accélérer la découverte de médicaments – et pourrait complètement révolutionner la façon dont les chimistes organiques conçoivent des molécules. Une revue de 2018 l'a qualifié de concept «moonshot». Levin était accro.

Aujourd'hui chef d'une équipe à l'Université de Chicago dans l'Illinois, Levin fait partie d'un groupe de chimistes pionniers de ces techniques, visant à forger plus efficacement de nouveaux médicaments, polymères et molécules biologiques telles que les peptides. Au cours des deux dernières années, plus de 100 articles sur la technique - connue sous le nom d'édition squelettique - ont été publiés, démontrant son potentiel (voir "L'édition squelettique en hausse"). "Il y a énormément de buzz en ce moment autour de ce sujet", déclare Danielle Schultz, directrice de la chimie des processus de découverte à la société pharmaceutique Merck à Kenilworth, New Jersey.

Source : Analyse de la nature à l'aide de la base de données Digital Science Dimensions.

Pour avoir une idée du défi, considérez que les petites molécules à base de carbone qui composent la plupart des médicaments dans le monde contiennent généralement moins de 100 atomes et sont assemblées pièce par pièce dans une série de réactions chimiques. Certains relient de grandes sections du squelette de la molécule; d'autres décorent ce squelette avec des grappes d'atomes pour créer le produit final. Mais peu de méthodes peuvent modifier de manière fiable le squelette central d'une molécule une fois qu'elle a été assemblée. C'est un peu comme assembler une maison à partir de briques Lego : remodeler l'extérieur est anodin, mais insérer une brique au milieu d'un mur terminé ne peut se faire sans démonter la maison.

Pour les chimistes organiques, l'idée d'être capable d'échanger un atome dans le squelette d'une molécule détient une fascination intrinsèque. "C'est presque magique que ces changements soient désormais possibles", déclare Richmond Sarpong de l'Université de Californie à Berkeley, chef de file de l'édition squelettique.

Mais il y a aussi un but très pratique. La découverte de médicaments implique d'abord de trouver une molécule prometteuse, puis de créer des centaines de versions légèrement différentes pour essayer d'améliorer la puissance ou de réduire la toxicité. Il est relativement facile de changer des groupes atomiques à la périphérie d'une molécule pour créer des variantes. Pour éditer le noyau, cependant, les chercheurs doivent généralement revenir au début de leur synthèse et créer le squelette modifié à partir de zéro. Cela coûte cher, prend du temps et, dans la pratique, limite considérablement la variété des conceptions que les entreprises pharmaceutiques sélectionnent et testent. Une édition squelettique fiable pourrait accélérer considérablement le processus (voir « La chimie émergente de l'édition squelettique »).

Source : Réf. 9

À ce stade, bon nombre de ces méthodes ne fonctionnent que sur des molécules spécifiques ou les modifient de manière inefficace. Les chercheurs sont enthousiastes, mais craignent également de surévaluer un jeune domaine.

Pourtant, les chimistes des fabricants de médicaments Pfizer et Merck testent déjà diverses réactions d'édition du squelette. "Nous reconnaissons que cela pourrait être transformateur", déclare David Blakemore, responsable de la synthèse, de l'inflammation, de l'immunologie et de la chimie anti-infectieuse chez Pfizer à Groton, Connecticut. "C'est assez tôt, mais je ne pense pas que nous soyons loin de pouvoir utiliser certaines de ces méthodes."

Pour les non-initiés, la chimie organique ressemble à un défilé déconcertant de hiéroglyphes - un blizzard de zigzags et d'hexagones tourbillonnant sur la page. Pourtant, ces diagrammes sont un lexique visuel, riche en informations sur les molécules qu'ils représentent. Chaque sommet d'une forme représente un atome de carbone (accompagné d'atomes d'hydrogène qui ne sont pas représentés), tandis que les lignes entre eux sont des liaisons chimiques. Ensuite, il y a un assaisonnement généreux de lettres, représentant des atomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre, parsemés sur le squelette et la périphérie de la molécule.

Lorsque les chimistes veulent fabriquer une molécule particulière, ils commencent par esquisser sa structure de cette manière. Ensuite, ils découpent progressivement ce dessin en morceaux plus petits en effaçant les liens qui pourraient être forgés par des réactions fiables, laissant des fragments plus simples qui peuvent être achetés auprès de fournisseurs de produits chimiques ou brassés à partir de zéro.

Mark Levin, un pionnier de l'édition squelettique, travaillant dans une boîte à gants (un conteneur scellé pour les produits chimiques dangereux ou sensibles à l'air).Crédit : Jean Lachat Photography

L'ajout d'un ensemble fiable de réactions d'édition du squelette à la boîte à outils des chimistes pourrait fournir un tout nouvel ensemble de déconnexions, permettant des synthèses plus efficaces et des moyens de fabriquer des composés auparavant inaccessibles. "C'est un changement très clair par rapport à la façon dont nous avions l'habitude de penser à la synthèse", déclare le chimiste organique Junqi Li de l'Iowa State University à Ames.

Les gains pourraient être énormes. De nouveaux types de réactions chimiques qui synthétisent des molécules ont transformé la découverte de médicaments. Le prix Nobel de chimie 2005 est allé, en partie, aux chercheurs qui avaient développé des catalyseurs efficaces pour les réactions de métathèse dans les années 1990. Ceux-ci soudent ensemble des groupes chimiques appelés alcènes (doubles liaisons C=C); la méthode était cruciale pour créer les grands anneaux moléculaires dans une série de médicaments contre l'hépatite C, par exemple. Le prix Nobel de chimie de 2010 a été attribué à des chercheurs qui, dans les années 1960 et 1970, avaient développé des réactions de couplage croisé catalysées au palladium, offrant une autre façon de forger des liaisons carbone-carbone dans les molécules de médicaments.

Au XXIe siècle, il y a eu des avancées majeures dans les réactions qui modifient la périphérie d'une molécule. Les liaisons carbone-hydrogène (C-H) sont généralement des spectateurs passifs en chimie, mais les deux dernières décennies ont vu un défilé de méthodes (généralement connues sous le nom d'activation C-H) pour remplacer l'hydrogène par des grappes d'atomes qui ont des propriétés chimiques plus utiles, appelées groupes fonctionnels.

Si l'édition du squelette pouvait être appliquée à un large éventail de molécules - en ajoutant ou en supprimant des atomes spécifiques avec une sélectivité complète et sans endommager les groupes fonctionnels existants - l'approche se classerait aux côtés de ces innovations passées, déclare David Rees, directeur scientifique chez Astex Pharmaceuticals à Cambridge, Royaume-Uni. "Je pense que ce serait potentiellement encore plus grand que n'importe lequel d'entre eux."

Cela, cependant, est une tâche difficile. Il est peut-être tentant d'établir un parallèle entre l'édition squelettique et la technique d'édition génétique CRISPR qui a pris d'assaut la biotechnologie. En fait, dit Levin, c'est une mauvaise analogie. CRISPR ne doit faire face qu'aux quatre bases de l'ADN ou de l'ARN - mais pour que l'édition du squelette soit généralisable, les techniques d'édition devront fonctionner de manière fiable sur des milliers de molécules différentes.

Les réactions d'édition du squelette que les chimistes ont dévoilées sont généralement adaptées aux besoins des chimistes médicinaux3. Beaucoup sont conçus pour éditer des anneaux moléculaires qui contiennent des atomes non carbonés (tels que O, N ou S) : connus sous le nom d'hétérocycles, ils sont omniprésents en chimie médicinale. Environ 60 % des médicaments à petites molécules contiennent un hétérocycle azoté, par exemple, en partie parce qu'il aide souvent un médicament à bien se lier aux cibles protéiques4. Les chimistes médicinaux pourraient vouloir supprimer un atome d'un hétérocycle afin que le cycle se contracte, modifiant son ajustement pour un site protéique, ou ajouter un atome qui renforce sa liaison. Alternativement, ils pourraient vouloir modifier la molécule pour améliorer sa solubilité ou réduire sa toxicité.

Levin et son groupe, par exemple, ont développé un moyen d'insérer un atome de carbone dans un hétérocycle d'azote en forme de pentagone pour en créer un hexagonal (voir "Réactions d'édition du squelette : insertion de carbone"). Dans le jargon biochimique, cela transforme les pyrroles en pyridines5. "C'est une réaction vraiment puissante", a déclaré Blakemore. Les pyridines sont le deuxième hétérocycle le plus courant dans les médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis. Cependant, les pyridines fortement décorées sont beaucoup plus difficiles à fabriquer que les pyrroles correspondants, de sorte que la réaction de Levin pourrait offrir une voie beaucoup plus simple vers ces squelettes souhaitables.

Source : Réf. 5 ; détails de la réaction omis.

Julia Reisenbauer, doctorante travaillant dans l'équipe du chimiste organique Bill Morandi à l'Ecole polytechnique fédérale de Zurich, a développé une réaction similaire pour insérer de l'azote dans divers anneaux6,7 (voir 'Insérer de l'azote'). "Pour un bon nombre de ces produits, il aurait été beaucoup plus difficile d'y accéder avec des méthodes connues", dit-elle.

Source : Réf. 6 ; détails de la réaction omis.

Les chimistes médicinaux qui souhaitent optimiser les effets des atomes d'azote dans leurs candidats-médicaments effectuent parfois des «scans d'azote», testant la bioactivité d'une série d'analogues qui ont chacun un atome d'azote dans presque toutes les positions imaginables8.

Mais la construction de ces variantes prend du temps et peut être chimiquement difficile : les atomes d'azote interfèrent parfois avec les catalyseurs et les réactifs chimiques utilisés dans les synthèses, explique Rees. L'utilisation de l'édition squelettique pour insérer de l'azote à la fin d'une synthèse pourrait contourner ce problème et offrir un moyen pratique d'effectuer une analyse d'azote sans resynthétiser complètement chaque analogue.

L'édition d'insertion d'azote de Julia Reisenbauer pourrait aider les chimistes médicinaux à effectuer des analyses d'azote.Crédit : Marius Lutz

Il existe également une sélection croissante de réactions de suppression, qui soit déplacent un atome du squelette d'une molécule vers sa périphérie, soit le suppriment complètement. Levin et son groupe ont signalé une réaction pour couper l'azote d'un groupe C–N–C, un motif couramment trouvé dans les médicaments9 (voir « Suppression de l'azote ») – bien que le réactif qu'ils utilisent ne fonctionne pas bien avec des molécules plus volumineuses et ait tendance à attaquer certains groupes fonctionnels sensibles.

Source : Réf. 9; détails de la réaction omis.

Le groupe de Sarpong, quant à lui, a mis au point une méthode pour supprimer un carbone qui se trouve entre deux atomes d'azote dans des cycles à six chaînons appelés pyrimidines10. (Les bases de la cytosine et de la thymine dans l'ADN sont toutes deux des structures de pyrimidine.)

Pour certains chercheurs, les modifications squelettiques les plus prisées remplaceraient un atome par un autre en une seule étape. "J'ai été obsédé par cette idée de remplacement d'atomes dans n'importe quel squelette", déclare Levin.

L'année dernière, Li et son collègue Quang Luu, également à l'Iowa State University, ont dévoilé une séquence de réaction qui remplace un atome de carbone par de l'oxygène, un changement qui peut potentiellement améliorer la solubilité d'une molécule dans l'eau11 (voir « Échange d'oxygène »). Mais jusqu'à présent, la méthode n'a été utilisée que sur un type spécifique de squelette moléculaire contenant un atome de carbone flanqué de deux groupements à base de benzène. Li a également adapté l'approche pour remplacer l'atome de carbone par du bore, un atome qui peut aider les molécules de médicaments à se lier aux sucres ou aux protéines.

Source : Réf. 11; détails de la réaction omis.

À l'université de Stanford en Californie, les chimistes Noah Burns et Sajan Patel ont mis au point un système d'échange carbone-azote piloté par la lumière bleue et l'oxygène12 (voir « Échange d'azote »). Cependant, il s'agit également d'un composé hautement réactif appelé azoture qui a la réputation d'être explosif et instable.

Source : Réf. 12; détails de la réaction omis.

Pour l'instant, "il n'y a toujours pas de solution générale" pour l'échange d'atomes, dit Levin. "Mais nous avons deux ou trois choses qui cuisent dans mon laboratoire, qui ne sont pas prêtes pour les heures de grande écoute, qui sont des réponses exactes à ce défi."

Comme pour d'autres réactions, toutes ces innovations utilisent des réactifs, des catalyseurs ou de la lumière pour pousser ou tirer autour des électrons partagés des atomes - la "colle" qui maintient les atomes ensemble dans les liaisons chimiques des molécules organiques - afin que de nouveaux atomes puissent être introduits ou ceux existants excisés. Et certaines des réactions d'édition ont des racines historiques profondes - plusieurs ont permis des modifications squelettiques depuis la fin du XIXe siècle. L'oxydation Baeyer-Villiger, par exemple, insère un atome d'oxygène ; le réarrangement de Beckmann insère de l'azote, un processus qui produit chaque année des millions de tonnes de caprolactame, la matière première du nylon. (Comme tant de réactions en chimie organique, ces réactions portent le nom de leurs inventeurs).

Mais ces approches historiques ont une portée limitée. Ils ne peuvent insérer des atomes qu'à côté d'un groupe fonctionnel connu sous le nom de carbonyle, car ils s'appuient sur sa réactivité chimique pour aider à ouvrir une molécule. D'autres techniques d'édition du squelette développées il y a des décennies sont rarement utilisées, car elles mâchent trop de groupes fonctionnels dans les molécules ou produisent des mélanges désordonnés qui nécessitent une purification laborieuse.

L'accès aux catalyseurs et réactifs modernes a permis des améliorations, dit Reisenbauer. Par exemple, les insertions d'atomes de Levin et de Reisenbauer imitent toutes deux une méthode des années 1880 : le réarrangement Ciamician-Dennstedt. Cette réaction avait tendance à endommager les groupes fonctionnels périphériques, limitant son utilisation, mais les approches améliorées utilisent des réactifs plus indulgents pour générer les atomes réactifs nécessaires à une insertion propre. "Nous construisons toujours sur les fondations et les découvertes de ceux qui nous ont précédés", explique la chimiste Sarah Wengryniuk de l'Université Temple de Philadelphie, en Pennsylvanie, qui fait partie d'une équipe qui a développé une édition d'insertion d'oxygène13 (voir "Insérer de l'oxygène").

Source : Réf. 13; détails de la réaction omis.

Une autre avancée réside dans les réactions induites par la lumière qui rompent et rejoignent les liaisons atomiques. Il y a des décennies, ces réactions reposaient sur des lampes qui produisaient une large gamme de longueurs d'onde, qui détruisaient parfois une partie du produit d'une réaction dès sa formation. De nos jours, les chimistes utilisent des diodes électroluminescentes (LED) qui émettent des longueurs d'onde de lumière spécifiques, ce qui peut déclencher des modifications précises.

Sarpong a développé une réaction guidée par la lumière qui élimine N, O ou S des cycles, s'il y a un groupe carbonyle à proximité de l'atome à exciser14 (voir « Une autre délétion d'azote »). La clé était d'utiliser exactement la bonne longueur d'onde de lumière bleue pour exciter ce groupe carbonyle et déclencher un réarrangement éliminant les atomes.

Source : Réf. 14; détails de la réaction omis.

Et l'équipe de Levin, en collaboration avec des scientifiques de Merck, a développé une réaction qui supprime un atome de carbone de certains hétérocycles d'azote en utilisant la lumière violette à une longueur d'onde de 390 nanomètres15 (voir « Suppression du carbone »).

Source : Réf. 15; détails de la réaction omis.

L'édition squelettique pourrait également aider aux premières étapes de la découverte de médicaments, aidant les chimistes médicinaux à accéder à une gamme plus large de molécules pour dépister une activité de type médicament.

Les chimistes imaginent l'univers de toutes les molécules organiques possibles comme un territoire appelé espace chimique. Il comprend jusqu'à 1060 molécules médicamenteuses possibles, chacune étant une étoile scintillante aux bienfaits médicinaux potentiels16. Idéalement, les bibliothèques de criblage des sociétés pharmaceutiques devraient comprendre des représentants de tout le cosmos chimique. Mais, en réalité, les structures moléculaires plus faciles à fabriquer ont tendance à être surreprésentées dans ces bibliothèques, laissant de grands vides non éclairés dans l'espace de la chimie médicinale17.

Le montage squelette pourrait aider à repousser ces frontières. En offrant une méthode en une étape pour modifier le squelette d'une molécule, ces réactions agissent comme un trou de ver dans l'espace chimique, permettant aux chercheurs de voyager d'une galaxie de composés à une autre. Cette stratégie est déjà testée dans certaines sociétés pharmaceutiques, dit Sarpong (lui et Levin collaborent avec des chercheurs de Merck).

Le chimiste Richmond Sarpong, chef de file de l'édition squelettique.Crédit : Brandon Wright

Pourtant, même les partisans les plus enthousiastes de l'édition squelettique admettent qu'il existe de nombreux obstacles à une utilisation de routine. Certaines réactions ne sont pas très efficaces, ne convertissant qu'une fraction des molécules en produit souhaité. (Cela n'a peut-être pas d'importance pour les chimistes médicinaux, cependant, car les premières étapes de la découverte de médicaments ne nécessitent souvent qu'une infime quantité d'une molécule souhaitée.)

Une autre difficulté est que de nombreuses modifications reposent sur des réactifs hautement réactifs qui génèrent des sous-produits indésirables ou peuvent être considérés comme trop dangereux dans l'industrie. "C'est ma plus grande réserve en ce moment", déclare Blakemore. Parfois, des fragments moléculaires supplémentaires doivent être préinstallés pour protéger les groupes fonctionnels vulnérables, puis retirés une fois la réaction terminée. Bien que ce concept soit bien établi en chimie, il rend l'édition globale moins efficace.

Sarah Wengryniuk, membre d'une équipe qui a développé un montage d'insertion d'oxygène.Crédit : Courtney Ay Photography

Le plus grand défi est peut-être de rendre les méthodes plus générales, de sorte que chaque réaction fonctionne de manière fiable sur un large éventail de squelettes. Pourtant, bon nombre des réactions les plus utiles en chimie médicinale n'avaient initialement qu'une portée limitée, et il y a des indices que l'édition squelettique pourrait également devenir plus polyvalente et pratique.

Un signe prometteur vient de l'étude de la façon dont les atomes et les liaisons se déplacent au fur et à mesure que les réactions progressent, formant des formes intermédiaires éphémères appelées états de transition. Certaines des réactions d'édition squelettiques partagent des mécanismes similaires, suggérant que des motifs de réaction communs, et peut-être généralisables, sont en jeu. Trouver des réactifs plus doux et plus sélectifs pour atteindre ces types d'intermédiaires pourrait débloquer un plus large éventail de modifications.

Alors que les chimistes s'efforcent de renforcer les bases de l'édition squelettique, ces techniques atteignent déjà des domaines au-delà de la découverte de médicaments. Par exemple, les chimistes des polymères Aleksandr Zhukhovitskiy et Rachael Ditzler de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont montré que des réactions similaires peuvent modifier les squelettes à base de carbone des polymères18. De telles réactions pourraient éventuellement aider à recycler les plastiques ou faciliter l'utilisation de molécules biologiques durables pour produire des polymères de tous les jours qui sont actuellement fabriqués à partir de matières premières fossiles.

Sarpong a utilisé sa suppression de l'azote induite par la lumière pour modifier les structures des peptides, qui sont de courtes chaînes d'acides aminés. Schultz dit qu'une méthode générale pour ce faire pourrait être incroyablement utile. Par exemple, un médicament peptidique oral modifié pour contenir des structures d'acides aminés non naturelles pourrait mieux résister aux enzymes digestives - sans perdre sa puissance. "Cela pourrait être une technologie assez révolutionnaire", dit-elle.

Pendant ce temps, l'équipe de Morandi a inséré des isotopes inhabituels, tels que l'azote-15 ou le carbone-13, dans des molécules de médicaments7,19 (voir « Échange d'isotopes »). Les chimistes médicinaux pourraient utiliser cette stratégie dans des expériences pour suivre le métabolisme d'un médicament, par exemple, ou pour comprendre comment il interagit avec sa cible protéique.

Source : Réf. 19; détails de la réaction omis.

Il est clair que les éditeurs squelettiques débordent d'idées pour de nouvelles méthodes, et le domaine regorge de chercheurs en début de carrière qui sont compétitifs mais aussi collaboratifs. "Nous voulons venir et faire quelque chose que les gens reconnaissent comme nouveau, intéressant et différent", déclare Levin. "Je pense que c'est l'avenir."

Nature618, 21-24 (2023)

doi : https://doi.org/10.1038/d41586-023-01735-1

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